临床试验方案增订对临床试验结果和费用的影响

药理学试验性拟议是保证药理学试验性好不容易有序推展的以也就是说，其一经制订并准许就应严格督导。在实际的药理学试验性推展过程之以前，有时对药理学试验性拟议确有必要完成增补。但是，如果增补不够谨慎的话，就可能阻碍到试验性结果、试验性短周期和试验性经费。

长期以来，对于生物科技该公司和CRO该公司而言，因药理学试验性拟议的增补而引致的计划外的拖延、之以前断和费用都是很大的过关斩将。尽管保有严格和深再入的之下送审和准许流程，大多总共草稿的拟议还是则会增补多次，都有是III期归纳。

美国塔夫茨制剂开发新归纳之以前心(Tufts CSDD)与15家大之以前型生物科技该公司和CRO该公司密切合作，获取2010至2013初836个I期-IIIb期或IV期的全球药理学试验性拟议，并对常与应的984次拟议增补完成归纳，以认识到如何负责管理和减偏高计划外的大量费用，以及对已草稿拟议做重大改变而引致的归纳拖延情况。明确见表1。

归纳只归纳了现阶段的、全球性的拟议增补。即在全球范围内、经过小组或者税务负责管理机构准许后，还必须之下准许的才能制定的增补。仅有局限于某个国家的增补被排除在外。

参与这项归纳的该公司包括有艾伯维、Alexion、安进、安斯子安、百健、百时美施贵宝、北极星雪兰诺、Icon、INC、米勒、礼来、MedidataSolutions、默沙东、精鼎和Sunovion。

全部836个试验性拟议之以前，有57%个人经历了非常少一次的现阶段增补，平均每个拟议有2.1次现阶段增补，其之以前31个拟议增补次总共最少5次。另外，I期、II期和III期拟议的平均增补次总共分别是2.2、2.3和1.9次。

所有现阶段增补之以前，2015年总共据为45%被参与的该公司当成“以外”或“完全”可以避免的。可以避免的增补包括：拟议设计不足之处、记叙以前后不赞同以及再入组标准不十分困难。这类增补在2010年的归纳拟议之以前百分比为33%。另外，每3个现阶段增补之以前就有1个被定义为“完全不较难”，包括产出上的变化和税务负责管理机构决定的增补。见表2。

现阶段增补大多总共愈演愈烈在再入组阶段(62%)，其之以前23%愈演愈烈在首名人脑第一次制剂以前。15%的现阶段增补愈演愈烈在停止再入组后。就增补发动人而言，74%由申办方发动，20%是因为税务负责管理机构的决定而完成的，另外有6%是由于主要归纳者的原因。

增补使得归纳等待时间延长，整体归纳停滞等待时间和制剂短周期分别平均减小了18%和64%。平均来看，与从未增补拟议的归纳常与较，愈演愈烈非常少1次现阶段增补的归纳停滞等待时间要长3个月(580天vs 490天)。

从开发新成本来看，增补后的归纳拟议上则会比未增补以前实际筛选和再入组患者总共明显减小。另外，现阶段增补的制定必须费用开发新成本，II期和III期拟议的1次增补所涉及到的同样支出之以前位值分别是14.1万(n=23)和53.5万美元(n=21)，见图3。

现阶段增补既则会对筛选和再入组极为重要积极的作用，但也则会造成了更长的制剂短周期和极低的支出。本归纳显示，一个典型的增补则会减小65天的归纳短周期(之以前位值)。减小的等待时间中的，46%用于督导所必须的改变。而总等待日前的43%与获高管层以及小组准许常与归纳结果显示，III期归纳的一项现阶段增补的开发新成本的之以前位值是53.5万美元，比起初意味著的要高。这个二进制仅有反映同样开发新成本，而且因为参与深再入调查的该公司只深再入调查结果了以外开发新成本，这个二进制并不值得注意。增补拟议引致的次于的同样开发新成本是变更供应商合同以及额外支付给小组的支出。而因此减小的间接开发新成本无疑远高于同样开发新成本。据测算成功开发新一个新药的支出(同样开发新成本补足与药理学开发新人力和设施常与关的开发新成本)，制定一项III期归纳拟议的现阶段增补引致的间接开发新成本的总总共比同样开发新成本高3-4倍。

拟议增补延长了药理学归纳停滞的等待时间，最大的代价是拖延了市场上应用新治疗分析方法和那些必须给予这些处方药的患者的等待时间。很多该公司都之前意识到，应减偏高大量增补拟议的情形愈演愈烈。

要减偏高不必要的拟议增补，要对上游的产出计划和拟议设计过程完成举足轻重的改进。目以前更加多的该公司使用预测性的归纳，以在以前决策阶段设法减偏高拟议修改高频率。针对拟议增补推展后续归纳，包括评估拟议增补督导对等待时间阻碍，对归纳之以前心督导效率粒状度归纳，以及认识到参与归纳的人脑的经验。

当以前的制剂开发新处于极低的可能性、更偏高的效率和极低的投资环境之以前，减偏高较难的拟议增补，可以节省等待时间和支出，意味着资源的重新分配，并推动归纳极低效的督导。

(；也：DIA, TIRS,2016, Vol.50(4) 436-441，作者：Kenneth A. Getz，Stella Stergiopoulos，Mary Short，et al. 编译：Frank Xu、April Chen，审校：储旻华、郭宏)

原文刊登于《世界性处方药检查动态归纳》第2卷第1期(总第4期)，2017，P5